[English]   [Pусский]  [中文]  
 
ctt-journal > Хельман и соавт. Резюме

Хельман и соавт. Резюме

Ссылка: Cell Ther Transplant. 2008;1:e.000015.01. doi:10.3205/ctt-2008-en-000015.01

 

Интеграция исследований в области лейкозов в Европе: парадигма хронического миелолейкоза

Хельман Р., Саусселе С.
Резюме

В обзорной статье рассматриваются проблемы в исследовании хронического миелолейкоза (ХМЛ). В частности, ввиду низкой частоты лейкозов в населении, необходима интеграция исследований в Европе путем создания кооперативных групп и исследовательских сетей. Так, Германская группа по изучению ХМЛ, основанная в 1982 г., была в числе основателей Европейской группы по ХМЛ, впоследствии (с 2002 г.) образовалась европейская LeukemiaNet (ELN) под эгидой Европейской комиссии (Рис. 2). В Германии в исследованиях по ХМЛ объединены 600 участников из 300 центров. Германская группа провела за 25 лет 5 крупных рандомизированных исследований, причем средняя выживаемость возросла с 3-4 лет в 1983 г. до 25 лет в 2008 г.

Европейская сеть по изучению лейкозов сейчас объединяет 147 центров в 28 странах, включая около 1000 врачей и ученых, под наблюдением находятся около 10000 больных ХМЛ (Рис. 5).

Пожалуйста, щелкните на картинку для ее увеличения.
Пожалуйста, щелкните на картинку для ее увеличения.


Особый акцент делается на изучении ХМЛ, которое было наиболее эффективным в рамках ELN. Из истории исследования ХМЛ следует, что он был первой формой лейкоза с известной специфической мутацией (bcr/abl), и с 1998 г. были начаты клинические испытания иматиниба – ингибитора тирозин киназы, давшие прекрасные результаты (Рис. 13). Это был первый опыт «нацеленной» терапии лейкоза с учетом дефектного гена bcr/abl. В исследовании IRIS было показано клиническое преимущество от лечения иматинибом по сравнению с альфа-интерфероном (Рис. 4).

Пожалуйста, щелкните на картинку для ее увеличения.
Пожалуйста, щелкните на картинку для ее увеличения.


Новые проблемы связаны с постепенным развитием резистентности к иматинибу у части больных (не менее 37% случаев), в силу развития мутаций гена-мишени или эволюции заболевания, а иногда – из-за побочных эффектов терапии. Поэтому дальнейшие работы связаны с комбинированным лечением (совместно с интерфероном или Ара-С) или повышением дозы иматиниба, примером которых является программа GEIST (с 2002 г.), причем полная цитогенетическая ремиссия достигается более чем в 85% случаев.

Основным вопросом является тактика лечения ХМЛ в фазе бластного криза, где продолжительность жизни пока невелика. Предприняты исследования по лечению этих больных путем трансплантации стволовых клеток, по сравнению с наилучшим доступным терапевтическим методом. При длительном наблюдении (8-11 лет) было показано значительное преимущество от применения второго (терапевтического) способа по критериям выживаемости. Поэтому лекарственное лечение было рекомендовано в качестве терапии первой линии при ХМЛ. Трансплантация стволовых клеток остается важной тактикой второй линии и может назначаться в качестве средства первой линии на индивидуальной основе.

Кроме того, на испытаниях в настоящее время находятся препараты-ингибиторы тирозин-киназы второго поколения, как, например, дазатиниб, весьма эффективный у больных, ХМЛ, резистентных к иметинибу, будучи при этом менее токсичным препаратом, эффективным для использования в бластном кризе ХМЛ, способным к проникновению через гемато-энцефалический барьер. Другой препарат, нилотиниб, более чем в 30 раз мощнее иматиниба и также является эффективным при бластном кризе заболевания.

Итак, дазатиниб и нилотиниб эффективны по гематологическим и цитогенетическим критериям в иматиниб-резистентных случаях ХМЛ во всех фазах заболевания и активны при всех мутациях BCR-ABL TK, кроме T315I. Основные токсические реакции состоят в цитопении и плевральной эффузии (дазатиниб). Однако после терапии этими препаратами возникают новые мутации (I255V/K, F317L, Y253H), которые заставляют переходить на лечение другим препаратом. В настоящее время ряд других препаратов проходит клинические испытания, в том числе бозутиниб, ингибиторы гистон-деацетилазы и Аурора-киназы.

Кроме того, сеть ELN разрабатывает правила и руководства по диагностике и лечению. Проблемы состоят в географических различиях демографических особенностей контроля качества диагностики исходов заболевания, сравнения между государствами, оптимизации контактов между участниками программ. В связи с этим началось частно-общественное партнерство между ELN и фирмой Новартис Онколоджи в рамках программы EUTOS по лечению ХМЛ, с целью стандартизации мониторинга результатов, совершенствования молекулярной диагностики (Рис. 14).

Пожалуйста, щелкните на картинку для ее увеличения.


Ключевые слова:
хронический миелобластный лейкоз, BCR-ABL, тирозинкиназа, ингибиторы, клинический ответ, сравнительные испытания, Европейская сеть по изучению лейкозов

Ссылка: Cell Ther Transplant. 2008;1:e.000015.01. doi:10.3205/ctt-2008-en-000015.01